Big C sleduje Minneapolis Westhill High School učitelku Cathy Jamisonovou - rezervovanou, příměstskou manželku a matku - která je diagnostikována melanomem. Realizace tohoto nutí ji opravdu začít žít poprvé v jejím dospělém životě. Nejprve se rozhodne, že si svou diagnózu ponechá ve své rodině a chová se způsobem, který jim připadá záhadný a čím dál bizarnější. Najde novou svobodu projevu. Jak show postupuje, Cathy umožňuje její rodině a některým novým přátelům, aby ji podporovali, když se vyrovnává se svou terminální prognózou, a najde jak humor, tak patos v mnoha idiosynkratických vztazích v jejím životě.