Ve velmi představitelné budoucnosti bojuje svět s terorismem a nepokoji. Z tohoto chaosu se vynoří nový hrdina: Jane Vasco, aka Painkiller Jane. Jakmile je agentem DEA nejvyšší agent, je Jane Vasco duševně i fyzicky hrozná. Jako dítě její otec přezdíval její Painkiller Jane a popsal její schopnost mentálně prosadit i ty nejbolestivější situace. Ale její síla se chystá otestovat. Jane je přijímána tajnou vládní agenturou, která se věnuje omezování a v případě potřeby neutralizaci hrozby „Neuros“ - jedinců s nadlidskými neurologickými schopnostmi. Nikdo neví, co způsobilo aberace, které vedly k jejich zlepšeným schopnostem, od telekineze a telepatického návrhu po indukované halucinace. Během svého prvního vyšetřování se svým novým týmem Jane zjistí, že i ona má zvláštní schopnost: nemůže být zabita. Bohužel stále cítí bolest. Její nově objevené síly dělají Jane ještě více odhodlaná naučit se vše, co o Neurosovi je vědět. Neuros, jen zřídkakdy škodlivý, nedokáže své síly ovládat. V důsledku toho mají sklon zanechat stopu smrti a zkázy. Aby nedocházelo k panice, vláda udržovala objev Neurosu v tajnosti a sestavovala tajnou jednotku, která Neuros identifikovala a obsahovala. Základními členy jednotky, které fungují z bezpečné opuštěné platformy metra, jsou Andre McBride, zkušený vedoucí týmu; Connor King, speciální agent pravidelně vyzbrojený inteligentní poznámkou; Riley Jensen, vyspělý počítač, který má na starosti dohled a komunikaci; Dr. Seth Carpenter, lékař a vědec jednotky; Joe Waterman, správce středního věku metra; a Maureen Bowersová, bývalá Jane partnerka a přítelkyně DEA, která byla stejně jako Jane přijata po objevení přísně tajných informací o Neurosovi. Painkiller Jane je založena na stejnojmenné komiksové knize vytvořené Jimmy Palmiotti a Joe Quesada.